小分子筛选下游靶点蛋白在药物发现、疾病机制研究以及生物学功能探究中扮演着至关重要的角色。膜蛋白作为一类特殊的靶点蛋白，其重要性在小分子药物筛选中尤为突出。膜蛋白是细胞膜的主要组成部分，它们参与了许多关键的生理过程，如细胞信号转导、物质运输和细胞识别等。许多疾病，如囊性纤维化、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病，都与膜蛋白的功能异常有关。因此，筛选小分子下游的膜蛋白对于理解这些疾病的发病机制、开发新的治疗方法以及推动精准医疗的发展具有重要意义。达吉特公司秉持着“筛靶就找达吉特”的理念在筛靶这条道路上始终保持创新精神，近期达吉特公司推出了一款全新的GPCR膜蛋白芯片。

      G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCR）在哺乳动物基因组中占据着膜蛋白家族的最大份额，是人体中最大的膜蛋白家族，由约800个成员组成。它们广泛分布于多个关键器官和组织中，如中枢神经系统、免疫系统、心血管系统以及视网膜等，对机体的正常发育和各种器官的功能运行都起着不可或缺的作用。几乎所有带注释的GPCRs都通过结合激动剂或拮抗剂发挥作用，从离子到代谢物、小分子、肽和蛋白质，并表现出各种各样的信号通路。根据IUPHAR/BPS数据库的存档，GPCRs分为三大类（即A、B和C类）和两小类（即卷曲和粘附）。目前研究GPCR最常用的方法是在转染的哺乳动物细胞系中过表达，然而转染的细胞也含有内源性受体，会对实验结果带来一定的干扰。

      为了加速药物在膜蛋白上的筛选进程，深入探索并优化GPCRs膜蛋白的研究与应用，达吉特公司推出了一款创新的GPCR膜蛋白芯片。GPCR膜蛋白芯片是利用单纯疱疹病毒（HSV-1）的表达技术，这些病毒颗粒被设计为在糖蛋白gB（glycoprotein gB）的位置展示嵌入膜中的目标蛋白（GPCRs膜蛋白以及其他膜蛋白），其中糖蛋白gB是野生型HSV-1病毒体表面的一种膜蛋白。每一个修饰过的病毒粒子都需要在人类细胞中单独培养，最后将显示正确折叠蛋白质的纯化病毒粒子点制到三维立体修饰的芯片片基上。这种方法消除了使用传统方法研究GPCR蛋白时发现的内源性细胞受体的问题，避免了基于细胞的结合分析的限制，并且能够展现出更清晰的数据。

      目前该芯片上已经包含356种常见药靶膜蛋白，其中GPCR蛋白258种，越占据非嗅觉GPCR全种类的64%。将带有生物素标记的小分子与GPCR膜蛋白芯片共同孵育，再引入带有CY3或CY5荧光的链霉亲和素，通过检测芯片上的荧光信号，即可确定小分子的直接结合膜蛋白。

      利用GPCR膜蛋白芯片进行小分子下游结合膜蛋白的筛选，具有显著的优势。首先，这一技术保留了GPCR膜蛋白的天然构象，能够确保受体在筛选过程中的功能得以最大限度的保留。这种构象的完整性对于准确评估GPCR与小分子之间的相互作用至关重要，能够有效提高数据的准确性和可靠性。其次，芯片平台结合了内源翻译后修饰的整合，这意味着所筛选的膜蛋白不仅具备正确的空间结构，而且能够进行与生物学功能密切相关的翻译后修饰，从而确保蛋白质的生物学活性和功能的正确表现。进一步地，这种整合技术避免了传统细胞系统中常见的内源性蛋白质干扰，使得筛选过程中，其他不相关的蛋白质不会影响到目标蛋白的结合反应，提高了筛选结果的准确度。另外，采用该平台筛选的过程中，可以直接识别与GPCR膜蛋白结合的小分子靶点，相较于以往的方法，能够大大降低假阳性率，确保筛选结果的特异性和可靠性。最后，荧光检测技术的引入进一步增强了这一筛选方法的灵敏度，能够实现多种相互作用的高效、灵敏检测，使得在短时间内便可获得高质量的实验数据，极大提升了筛选效率。这些优势相互叠加，使得GPCR膜蛋白芯片技术在小分子药物筛选、靶点识别等方面表现出了独特的优势，具有广阔的应用前景。

     目前该芯片已经经过实验验证。研究人员利用该GPCR膜蛋白筛选到了与强啡肽相结合的膜蛋白。强啡肽（ Dynorphin A ）是一种抑制性神经肽，在镇痛等研究中常用，但直接靶点仍不清楚。本研究利用GPCR膜蛋白芯片筛选，发现强啡肽可以与3种膜蛋白结合，其中结合强度最强的是一种叫作OPRD1的阿片受体A类GPCR蛋白，非常符合研究预期。

      这款GPCR膜蛋白芯片的推出，旨在促进针对GPCRs的药物筛选、疾病机制解析及生物学功能研究。通过利用先进的生物技术和芯片技术，达吉特GPCR膜蛋白芯片能够显著提高药物筛选的效率和准确性，为开发新型、高效且副作用小的药物提供有力支持，有助于推动生物医药行业的科技进步。

丨关于达吉特

      上海达吉特药业科技有限公司(简称：达吉特)，坐落于上海临港生命健康城产业园，是一家专业开展小分子与药物靶点发现技术的研发与服务的专业性高科技企业。

      达吉特核心团队成员由上海中医药大学、上海交通大学和华东理工大学等知名医药院校的药物化学、药理学与系统生物学等跨学科专家组成，致力于为临床前阶段的药物研发提供创新性的技术产品和CRO服务。达吉特的主要业务包含“从药到靶”和“从靶到药”两个方面，涵盖中药/复方活性成分发现、天然化合物库构建、苗头药物筛选、小分子修饰与改造、小分子直接靶点发现与验证等多种业务类型。达吉特正在为创新小分子药物研发和中国的中药现代化提供越来多的助力。

达吉特针对于中药及小分子药物研究，建立了一套完整的技术服务体系：

1）中药/复方的有效成分高精度鉴定；

2）中药有效成分与代谢物组织空间分布

3）小分子化合物批量标记（生物素/炔基/荧光）

4）小分子钓靶（标记法）：20K人类蛋白组芯片/ ABPP

5）小分子钓靶（非标记法）：DARTS /Lip-MS/ CETSA

6）膜蛋白靶点筛选技术：SPIDER / MPA

7）药物调控通路筛选：磷酸化抗体芯片/磷酸化蛋白组

8）SPR表面等离子共振（分子动力学）

9) 药-靶结合位点分析（高分辨质谱/分子对接）

10) PET-CT与药物分布小动物活体成像

11）天然产物化合物库筛选